英国剑桥揭示微环境或导致神经系统干祖细胞衰老

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2019年8月15日,英国剑桥干细胞研究中心Kevin Chalut教授与Robin Franklin教授研究团队在Nature上发表Nichestiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells的文章,揭示了PIEZO1蛋白可不前要改变衰老线程中干细胞微环境,有助OPCs功能。

目前朋友普遍认为在衰老过程中暴露于生长因子中过少是神经祖细胞维持静息情况报告的重要导致 。研究人员长时间培养新生小鼠和老年小鼠的OPCs,结果发现新生小鼠的OPCs保持高水平的增殖,而老年小鼠的OPCs维持低水平的增殖。将老年小鼠的OPCs移植到新生大鼠的前额叶表表皮层中后那些OPCs重新获得了增殖和分化的能力。这就表明老年小鼠的OPCs可在新生小鼠的干细胞池中被激活。进一步将老年小鼠的OPCs上放去新生大鼠(nECM )和老年大鼠的脱细胞神经细胞外基质( aECM)的培养基中培养,在nECM中的OPCs分化和增殖能力增强。这就表明老年化的脱细胞神经细胞外基质导致 损害了OPCs的功能。那些结果表明硬化的微环境导致 是OPCs功能衰退的导致 (图1)。

图1 硬化的干细胞微环境损坏OPCs功能

为了进一步说明硬化的微环境对OPCs功能的影响,研究人员分别将新生小鼠和老年小鼠的OPCs上放去柔软的微环境和硬化的微环境中培养,利用转录组学发现在柔软微环境中生存的新生小鼠和老年小鼠的OPCs的分子组学特点很接近,而在硬化微环境中就没办法 总出 原来的结果。

研究人员找到了四种 可不前要“欺骗”OPCs的上游分子PIEZO1,降低它的表达可不前要让OPCs误认为我本人发生“温柔乡”(柔软的微环境)中。PIEZO1是四种 机械敏感性阳离子通道,可通过调节钙离子的流入进而调节细胞密度和干细胞活化。随着年龄的增加大脑中PIEZO1蛋白表达增加,否则在PIEZO1蛋白在OPCs上宽度表达。研究人员利用siRNA技术干扰了老年大鼠OPCs上PIEZO1的表达,原来PIEZO1蛋白水平就降低了什么都有。令人意外的是,发生硬化微环境中老年大鼠OPCs增殖能力和分化能力大大的增加了4-5倍(图2)。

图2 PIEZO1蛋白可调控衰老的干细胞微环境

那些令人惊讶的结果总出 在离体实验中,没办法 在体实验中与非 也总出 同类的结果呢?研究人员利用当前热门的CRISPR技术特异性敲除PIEZO1后,即便是在老年化的微环境中,OPCs依然保持较高水平的分化增殖能力。

既然PIEZO1不不里能负向调控OPCs的增殖功能,没办法 在发育期PIEZO1与非 也可不前要组织OPCs数量太大?研究人员向新生小鼠注射不不里能沉默PIEZO1蛋白的病毒,结果发现新生小鼠OPCs的增殖能力增加了5倍,其数量也增加了2倍。这就表明PIEZO1缺失可不前要在发育期阻止OPCs过量生长。

总的来说,本文发现OPCs的老年化微环境损害了OPCs的功能,否则发现调控OPCs微环境的关键因子PIEZO1,抑制它的表达后老年化微环境中的OPCs仍然保持很高的活性。更重要的是本文提出了四种 新的理论:微环境机制导致 是成体干细胞系统衰老的主要导致 。

研究背景

衰老引起组织再生能力下降的主要导致 是成体干细胞和祖细胞群的功能衰退,其中少突胶质细胞祖细胞(Oligodendrocyte Progenitor Cells,OPCs)功能减弱较为明显。在正常发育过程中少突胶质细胞祖细胞(OPCs)增殖并迁移到最终目的地,最终分化为开花结果期是什么是什么的句子的句子图片 是什么是什么 图片 图片 图片 的少突胶质细胞和髓鞘轴突。而在衰老中OPCs功能减弱主要导致 是干细胞微环境(niche,在这里翻译为微环境,它是指含晒 一系列化学和信号分子的內部环境)发生了变化,不再适合OPCs的生存。